Principios activos del Mapacho: La Nicotina

El principal principio activo de la planta del mapacho es la nicotina:

La nicotina se encuentra especialmente en la planta del mapacho (Nicotiana tabacum y Nicotiana Rústica): tiene una alta concentración en sus hojas, cerca del 5% del peso de la planta y del 3% del peso del mapacho seco).

La nicotina también está presente de forma marginal en otras plantas de la familia Solanacea (2–7 µg/kg); tomate, la berenjena, el pimiento y la patata.  En cantidades aún más marginales, en plantas como la coliflor, la pimienta verde o el té negro.

Molécula:

Estructura: Posee dos núcleos heterocíclicos mononitrogenados: un anillo piridínico y otro pirrolidínico.

Biosíntesis:  Se sintetiza en las zonas de mayor actividad de las raíces de las plantas del mapacho y es transportada por la savia a las hojas verdes.

Farmacología:

Interacciones: Los fumadores metabolizan una variedad de sustancias con mayor rapidez que los no fumadores. Entre los fármacos afectados se encuentran teofilina, propanolol, fenacetina, atenolol, nifedipino, imipramina, benzodiacepinas, cafeína y opioides.

Dependencia: La nicotina es una de las sustancias psicoactivas más adictivas que existen.

Abstinencia: Se observa craving, ansiedad, irritabilidad, dificultad de concentración, cansancio, cefalea, depresión, estreñimiento, aumento del apetito, tos, insomnio y somnolencia.

Rasgos psicológicos suprimidos, por ejemplo, consumidores con historia anterior de depresión, pueden experimentar un brote con la abstinencia.

Signs and symptomsmof tobacco withdrawal. Arch Gen Psychiatry 1986; 43:289-294.

 

Efectos:

Sobre el sistema nervioso central:

Produce estimulación central. La mayor parte de los efectos conductuales de la nicotina se producen por la activación de los receptores nicotínicos del SNC.

Estimula la vigilancia, alerta y rendimiento cognitivo (dosis bajas).

A nivel cerebral: Actúa en la presinapsis y refuerza la liberación de  neurotransmisores como  acetilcolina, dopamina, noradrenalina y serotonina.

Cigarette smoking: the need for action by health professionals. 1988

Pharmacology of nicotine.  Natcher Conference Center National Institutes of Health; 1998

 

Sobre el sistema límbico:

Tiene un efecto de recompensa sobre el sistema límbico, mediado por la vía neuronal del placer (dosis elevadas).

 

Sobre el sistema cardiovascular: vasoconstricción periférica, taquicardia e hipertensión.¿?

Tanto en fumadores como en no fumadores la administración de nicotina produce un incremento significativo de la presión arterial sistólica y diastólica y de la frecuencia cardíaca. Se produce también un aumento en el número de leucocitos, plaquetas, fibrinógeno y hematocrito, apreciándose también un incremento de la coagulación.

Pharmacology of nicotine. Br Jaddict 1989; 84:477-492.

Platelet sensibility to prostacyclin in smokers and non-smokers. Chest 1986; 90:34-38

Fumar produce una elevación en las concentraciones plasmáticas de varias hormonas, la hormona adenocorticotrópica (ACTH), cortisol, la hormona de crecimiento (GH), prolactina y vasopresina.

La activación de la médula adrenal libera noradrenalina y adrenalina

MECANISMO DE ACCIÓN:

Receptores:  Nicotina produce excitación neuronal por producir la apertura de los receptores colinérgicos nicotínicos, a los que se fija selectivamente.

Se fija selectivamente a los receptores colinérgicos nicotínicos, presentando una acción activadora al principio y bloqueadora posteriormente.

 

PASO DE MEMBRANAS:

Fumado: El paso de membranas depende del equilibrio entre las formas ionizadas y no ionizadas de Nicotina, que depende del pH del medio.

– Cuando el medio es básico, la nicotina tiende a estar no ionizada, es liposoluble y  atraviesa con facilidad las membranas biológicas.

En los cigarros puros y en el mapacho de pipa, que son alcalinos, la nicotina se absorbe más por la cavidad orofaríngea sin necesidad de que el humo sea tragado.

-Cuando el medio es ácido, la nicotina tiende a estar ionizada y tiene dificultad para atravesar las membranas biológicas.

En el humo de cigarrillo, que es más ácido, tiene que ser inhalado, absorbiéndose la nicotina sobre todo en el pulmón, por su pH más alcalino.

Cuanto más rápida es la absorción de una sustancia, mayores son los niveles plasmáticos que se alcanzan y más rápida es su caída.

Al ser más rápida su absorción, con los cigarrillos se alcanzan unos picos de nicotina mayores y más breves que con los cigarros puros y las pipas.

La capacidad adictiva de una sustancia, depende directamente de lo rápido que se produzcan sus acciones centrales y de lo intensa que éstas sean. Por esto, la inhalación es un modo particularmente adictivo de administración de una sustancia.

Armitage AK,Turner DM. Absorption of nicotine in cigarette and cigar smoke through the oral mucosa. Nature,1970 1231-1232

Pharmacology aspects of cigarette smoking and nicotine addiction. N Engl J Med 1988; 319:1.318-1.330

Review of the evidence that pH ia a determinant of nicotine dosage from oral use of smokeless tobacco.Tob Control 1997; 6:219-225

 

VÍA ORAL:

Los preparados orales y para mascar sufren un primer paso hepático, menores concentraciones de nicotina lleguen a la circulación sistémica y en parte por ello presentan una menor potencia adictiva.

Distribución:

Una vez en el organismo, la nicotina se distribuye rápidamente a la sangre y a los tejidos, ya que a pH sanguíneo cruza las membranas celulares fácilmente. Por su alta liposolubilidad cruza la barrera hematoencefálica.

Tras fumar un cigarrillo durante unos diez minutos, el pico de concentración plasmática de nicotina se eleva hasta unos 25-45 ng/ml.

Diferencia Arteriovenal: Los niveles arteriales son de seis a diez veces mayores que los venosos.

-Al final del día se presentan habitualmente niveles de nicotina más elevados por una acumulación tras varias horas de fumar regularmente.

-La ingesta de comida produce un aumento del flujo sanguíneo hepático y un consecuente mayor aclaramiento de nicotina, lo que explicaría la urgencia con la que algunos consumidores tienen que fumar después de comer.

Variables affecting nicotine metabolism. Pharmacol Ther 1993; 60:461-500.

 

Vida media:  Los niveles se reducen a la mitad en unas dos horas.

Metabolización:  Hepática: La nicotina se metaboliza principalmente en el hígado, por medio del grupo de enzimas del citocromo P450(CIP) (Que eliminan sustancias que no son sintetizadas por el propio organismo), que la convierte en cotinina,la cual se elimina por la orina.

La cotinina también interacciona con el receptor nicotínico, pudiendo contribuir a los efectos neurofarmacológicos de la nicotina. Los niveles de cotinina son unas diez-quince veces más elevados que los de nicotina, ya que su semivida es más prolongada, de unas 20 horas.

“Cotinine, the major brain metabolite of nicotine, stimulates nicotinic receptors…” J Pharmacol Exp Ther 1999; 288:905-911

En los seres humanos, del 70 al 80% de la nicotina es metabolizada por el CYP2A6, del que se han identificado tres variantes: la normal CYP2A6*1, y otras dos asociadas con una actividad reducida de la enzima. La presencia de las variantes anormales entre los individuos fumadores es menos frecuente que entre los no fumadores. Aquellas personas con variantes anormales fuman menos cigarrillos al día y tienen más éxito en la deshabituación.

A common genetic defect in nicotine metamolism decreases smoking.Natcher Conference Center National Institutes of Health; 1998

 Pulmonar: Una fracción de la nicotina inhalada es metabolizada por el pulmón.

Turner DM,Armitage AK,Briant RH,Dollery CT. Metabolism of nicotine by the isolated perfused dog lung. Xenobiotica, 5 (1975

Eliminación:  -La nicotina se excreta también en la leche de las mujeres que fuman durante la lactancia. La leche de las fumadoras severas puede contener 0,5 mg por litro.